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柳叶刀:特发性肺纤维化治疗新领域

来源 作者 添加时间 2015/1/8 点击次数 5158

     近期发表于柳叶刀的一篇评论,论述了2014年特发性纤维化治疗的热点,我们一起来看下吧。

在2014年,在随机安慰剂对照研究中,治疗特发性纤维化的两种药物首次显示可延缓肺功下降。在INPULSIS研究中的nintedanib和ASCEND研究中的pirfenidone疗效相似。第52周,与安慰剂相比,两者均可降低特发性肺纤维化患者FVC的下降。两种药物对患者报告的结果如呼吸困难或生活质量评分均无可论证的疗效,这不并奇怪,可能由于使用的仪器不灵敏并且需数以千计的患者—年以示显著疗效。两种药物耐受性均较好,但会引起上消化道副反应;pirfenidone能引起光敏性,nintedanib能引起腹泻。

近期发表的第三个研究是特发性肺纤维化的研究,比较N-乙酰半胱氨酸和安慰剂组的改版PANTHER-IPF研究,这是一项三臂试验,包括所谓的泼尼松龙,硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸的三联疗法。此三联疗法已提前终止,由于一项临时分析显示三联疗法增加住院率和死亡率,主要归因于进展性肺疾病。此研究的两个双臂继续,但所有结果中N-乙酰半胱氨酸并不优于安慰剂。

三联疗法证实了糟糕的结果,可导致实践的重大改变——含有免疫抑制的类固醇方案不应继续使用——并且经常进行处方干预的不合理认识对患者造成损害。但是,当研究人员报告三联疗法有害时,研究社区并不清楚是哪个部分引起的。目前这个问题可被部分解答,如果不是N-乙酰半胱氨酸与泼尼松龙和硫唑嘌呤具有意想不到的协同毒性,那么N-乙酰半胱氨酸就是一种无毒的安慰剂。INPULSIS和 ASCEND 研究预示着特发性肺纤维化治疗的新时代,但仍存在一些问题。持续使用pirfenidone 和 nintedanib超过1年的疗效尚不清楚。此外,干预措施是否会降低特发性肺纤维化的FVC的减少以及死亡率,仍有待确定。ASCEND报道了之前关于pirfenidone的两个CAPACITY荟萃分析的的死亡率,但由于限定研究至52周,调查者忽略了治疗组和安慰剂组。

特发性肺纤维化的疾病过程是变化的,诊断时预测患者疾病的表现是相当困难的。Schmidt及其团队使用间质性肺部疾病数据探讨是否过去肺功能检测趋势可预测未来疾病过程。FVC下降≥10%或肺部CO扩散能力≥15%,可能与随后1年内的死亡率增加相关。但令人惊讶的是,第1年内肺功能下降并不能预测随后1年的肺功能改变。第1年内存活的患者,不论之前肺功能下降率如何,超过80%的患者在第2年内肺功能稳定。相反,第1年内肺功能稳定的患者在第2年内肺功能下降急速。由于未提供治疗方案信息(如三联治疗方案)可能会混淆结果,使此研究受限。

一个直观的理由是,疾病自然缓慢和初始无症状的患者较疾病进程快速的患者较少的使用pirfenidone 或 nintedanib抗纤维化药物。若Schmidt和其团队的发现得到证实,即拖延治疗至系列肺功能测试显示肺功能下降时会导致错失治疗时机。早期开始治疗可能会得到巨大获益。

这对患者意味着什么?特发性肺纤维化患者将有两种药物作为选择以改变疾病进展。抗纤维化药物不能治愈或逆转肺纤维化,但我们希望延缓疾病进展会改善患者生存。患者服用这些药物时,由于FVC下降斜率的变化是潜移默化的,因此无改善的感觉。当然,由于副作用,患者可能感觉更差。

Nintedanib可阻断高胶原合成成纤维细胞内的与生长因子相关的酪氨酸激酶活性。Pirfenidone的作用机制尚不清楚,但其可能作用于纤维化途径的下游。今后研究的挑战是观察什么启动和延续特发性肺纤维化的肺疤痕,并开发药物以阻断这些路径。

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